이 글은 『다윈과 게놈지도가 놓친, 진화의 실체 칼슘』(윤종원) 제7장의 앞부분입니다. 본문·수치·인용은 원고 그대로입니다.
서론: 유출된 칼슘은 어디로 가는가
우리는 네 가지 DIAH 트리거(D 결핍, I 염증, A 산증, H 저산소)가 어떻게 뼈에서 칼슘을 유출시키는지, 그리고 칼슘이 진화 과정에서 어떻게 실행 코드 역할을 수행하는지 살펴보았습니다. 또한 유출된 칼슘이 두 가지 운명을 맞이한다는 것을 확인했습니다. 하나는 면역세포를 활성화시켜 염증의 악순환을 일으키는 것이고, 다른 하나는 인산염과 결합하여 연조직에 석회로 침착되는 것입니다.
답은 7가지 병리기전, 즉 7M(Mechanisms/기전)에 있습니다. 뼈에서 빠져나온 칼슘이 연조직에 도달하면, 그 위치와 농도, 조직의 특성에 따라 서로 다른 방식으로 손상을 일으킬 수 있습니다. 어떤 곳에서는 관을 막고, 어떤 곳에서는 움직임을 둔하게 만들며, 어떤 곳에서는 분비를 차단합니다.
이 7가지 기전은 노화와 수백 가지 만성질환 발생에 기여하는 주요 메커니즘입니다.
칼슘의 정상 흐름
건강한 몸에서 칼슘은 정교하게 조절됩니다. 음식에서 하루 약 1,000밀리그램의 칼슘을 섭취하면, 이 중 약 200에서 400밀리그램이 장에서 흡수됩니다. 흡수율은 약 20에서 40퍼센트 사이인데, 비타민D가 충분하면 흡수율이 높아지고 부족하면 낮아집니다. 흡수된 칼슘은 혈액으로 들어가고, 혈중 칼슘 농도는 약 8.5에서 10.5 mg/dL로 매우 좁은 범위에서 유지됩니다. 이 범위를 벗어나면 생명이 위험해지는데, 너무 낮으면 근육 경련과 심장 부정맥이 발생하고 너무 높으면 의식 변화와 심장 정지가 발생합니다. 혈중 칼슘은 여러 곳으로 갑니다. 뼈로 가서 골 형성에 사용되고, 세포로 가서 신호 전달에 사용되고, 신장으로 가서 일부가 소변으로 배설되는데 하루에 약 100에서 200밀리그램이 소변으로 나갑니다. 뼈에서도 칼슘이 나오는데, 뼈 리모델링 과정에서 파골세포가 뼈를 흡수하면 칼슘이 혈액으로 방출됩니다. 건강한 상태에서는 흡수된 양만큼 형성되어 균형을 이루고, 전체적으로 들어오는 양과 나가는 양이 균형을 이루어 뼈의 칼슘 저장량이 안정적으로 유지됩니다. 이것이 칼슘 항상성입니다.
뼈를 은행에 비유할 수 있습니다. 칼슘 은행의 총 자산은 약 1에서 1.2킬로그램입니다. 체내 칼슘의 99퍼센트가 뼈에 저장되어 있으니 엄청난 규모입니다. 매일 입출금이 일어나는데, 음식에서 흡수된 칼슘이 입금되고 소변과 대변으로 배설되는 칼슘이 출금되며 세포에서 사용되는 칼슘도 출금입니다. 건강한 상태에서는 입금과 출금이 균형을 이루어 은행 잔고가 유지됩니다. 그러나 DIAH 상태에서는 균형이 깨집니다. 결핍 상태에서는 입금이 줄어듭니다. 칼슘 섭취가 부족하거나 흡수가 저해되거나 비타민D가 부족하면 장에서 흡수되는 칼슘이 줄어듭니다. 그러나 몸은 혈중 칼슘 농도를 반드시 유지해야 합니다. 혈중 칼슘이 조금만 떨어져도 부갑상선이 감지하고 부갑상선호르몬이 분비되는데, 부갑상선호르몬은 뼈에서 칼슘을 동원하라는 명령입니다. 염증, 산증, 저산소 상태에서도 뼈에서 칼슘 유출이 증가합니다. 제6장에서 자세히 살펴본 것처럼 각 트리거가 랭클-랭크-오피지(RANKL-RANK-OPG) 시스템을 통해 파골세포를 활성화시킵니다. 결과는 같습니다. 입금은 줄고 출금은 늘어납니다. 은행 잔고가 줄어듭니다. 이것이 순유출입니다.
뼈에서 빠져나온 칼슘은 혈액으로 들어갑니다. 그 다음은 어떻게 될까요?
정상이라면 세 가지 경로가 열려 있습니다. 첫째, 뼈로의 귀환. 골아세포가 새 뼈를 만들면서 칼슘을 다시 사용하는 경로입니다. 둘째, 신장을 통한 배설. 혈중 칼슘이 약간 상승하면 신장에서 배설량이 증가합니다. 셋째, 세포에서의 활용. 신호 전달, 근육 수축, 신경 전달 등 생리적 기능에 쓰이는 것입니다. 그러나 DIAH 상태에서는 이 경로들이 제대로 작동하지 않습니다.
뼈 형성은 저해되어 있습니다. 염증성 사이토카인이 골아세포 기능을 억제하기 때문입니다. 빠져나온 칼슘은 뼈로 다시 들어가지 못합니다. 신장 배설에도 한계가 있습니다. 특히 노인의 경우, 신장 기능 저하로 칼슘 배설 능력이 제한됩니다. 결과적으로 칼슘이 체내를 떠돌게 됩니다. 뼈에서 나왔지만 뼈로 돌아가지 못하고, 완전히 배설되지도 못한 채. 이 칼슘은 어디로 갈까요?
엉뚱한 곳에 쌓입니다. 혈관에, 관절에, 판막에, 장기에. 본래 있어서는 안 되는 곳에 칼슘이 침착되는 것입니다. 이를 이소성 석회화라고 부릅니다. '이소성'이란 원래 있어야 할 곳이 아닌 곳이라는 뜻입니다. 이소성 석회화, 여기서 7M이 시작됩니다.
칼슘 역설: 있어야 할 곳에는 없고
임상에서 흥미로운 관찰이 있습니다. 골다공증 환자에서 혈관 석회화가 더 흔합니다. 뼈에는 칼슘이 부족한데 혈관에는 칼슘이 쌓여 있습니다. 여러 역학 연구들에 따르면, 골밀도가 낮은 사람일수록 관상동맥 석회화 점수가 높고 심혈관 사건 위험이 증가하는 경향이 관찰됩니다. 척추 골절이 있는 사람에서 대동맥 석회화가 더 많이 동반됩니다. 골다공증과 심혈관 질환이 같은 사람에게서 동시에 발생하는 경향이 있습니다. 이것이 칼슘 역설입니다. 같은 칼슘인데, 있어야 할 곳인 뼈에는 없고, 있어서는 안 되는 곳인 혈관에 있습니다. 어떻게 이런 일이 가능합니까?
칼슘 역설은 사실 역설이 아닙니다. 같은 과정의 두 측면일 뿐입니다. 뼈에서 칼슘이 빠져나오고, 빠져나온 칼슘이 혈관에 쌓인다, 한쪽의 감소가 다른 쪽의 증가를 만드는 원인과 결과의 관계입니다. 더 근본적으로 보면, 뼈와 혈관의 칼슘 조절은 서로 연결되어 있습니다. 에스트로겐이 좋은 예입니다.
에스트로겐은 뼈에서 골 형성을 촉진하고 골 흡수를 억제합니다. 동시에 혈관에서도 보호 작용을 수행합니다. 내피세포 기능 개선, 염증 억제, 석회화 억제. 뼈와 혈관을 동시에 지키는 호르몬인 셈입니다. 그렇다면 폐경으로 에스트로겐이 감소하면 어떻게 될까요?
뼈에서는 칼슘이 빠져나가기 시작합니다. 동시에 혈관 보호도 약해집니다. 결국 뼈에서 나온 칼슘이 보호막을 잃은 혈관에 쌓이게 되는 것입니다. 비타민K2를 보십시오. 비타민K2는 뼈에서 오스테오칼신을 활성화하여 골 형성을 촉진합니다. 동시에 혈관에서 매트릭스 글라 단백질을 활성화하여 석회화를 억제합니다. 건강한 젊은 시절에는 이 시스템이 잘 작동합니다. 뼈에서 빠져나오는 칼슘이 적고, 비타민K2 의존성 단백질들이 이를 충분히 처리합니다. 오스테오칼신이 칼슘을 뼈로 되돌리고, 매트릭스 글라 단백질이 혈관 석회화를 막습니다.
그러나 쇠퇴기에 접어들면 상황이 달라집니다. DIAH 트리거들이 활성화되면서 뼈에서 대량의 칼슘이 유출됩니다. 문제는 비타민K2 시스템의 처리 용량에 한계가 있다는 것입니다. 아무리 비타민K2가 충분해도, 쏟아져 나오는 칼슘의 양을 감당하지 못합니다. 마치 댐이 터져 물이 쏟아지는데 양동이로 퍼내는 것과 같습니다. 게다가 노화에 따라 비타민K2 관련 효소 활성 자체도 저하됩니다. 장내 세균총의 변화로 비타민K2 합성이 감소하고, 흡수율도 떨어집니다. 이중의 문제입니다. 처리해야 할 칼슘은 늘어나는데, 처리 능력은 줄어듭니다.
같은 조절자가 뼈와 혈관을 반대 방향으로 조절합니다. 뼈에 칼슘을 넣고 혈관에서 칼슘을 빼는 것이 같은 시스템입니다. 이 시스템이 약해지면 둘 다 반대로 됩니다. 뼈에서 칼슘이 빠지고 혈관에 칼슘이 쌓입니다. 그러나 더 근본적인 문제는 DIAH로 인해 뼈에서 유출되는 칼슘의 양 자체가 과도하다는 것입니다. 비타민K2 보충만으로는 이 홍수를 막을 수 없습니다.
왜 뼈와 혈관의 칼슘 조절이 연결되어 있습니까? 진화적으로 효율적이기 때문입니다. 이것은 윌리엄스가 1957년에 제안한 길항적 다면발현 이론과 커크우드가 1977년에 제안한 일회용 체세포 이론으로 설명됩니다. 번식기에 유리한 형질이 번식 후에는 해로워질 수 있다는 것입니다. 번식기에는 뼈를 보호해야 합니다. 튼튼한 골격이 생존과 번식에 유리합니다.
동시에 혈관도 보호해야 합니다. 건강한 순환계가 생존과 번식에 유리합니다. 하나의 조절 시스템으로 둘 다 보호하는 것이 효율적입니다. 별도의 시스템을 만들 필요가 없습니다. 번식 후에는 보호가 필요 없습니다. 유전자는 이미 전달되었습니다. 하나의 조절 시스템을 약화시키면 둘 다 약화됩니다. 뼈도 약해지고 혈관도 약해집니다. 효율적인 퇴장입니다. 칼슘 역설은 역설이 아니라 진화적 설계입니다.
이것이 시사하는 바는 무엇입니까? 쇠퇴기에는 무엇보다 칼슘 보충이 중요합니다. DIAH 트리거를 완화하여 뼈에서 칼슘이 과도하게 빠져나가는 것을 막아야 합니다. 그 핵심은 흡수율이 검증된 칼슘을 충분히 보충하는 것입니다. 혈중 칼슘이 충분하면 부갑상선호르몬이 뼈를 공격할 이유가 없어집니다. 결핍이라는 첫 번째 트리거를 차단하는 것입니다. 비타민K2는 보조적 역할을 합니다. 칼슘을 적재적소에 배치하는 데 도움을 주지만, 애초에 뼈에서 칼슘이 쏟아져 나오는 상황을 막지는 못합니다. 근본 원인에 대응하려면 칼슘 결핍을 해소해야 합니다.
뼈에서 유출된 칼슘이 체내에서 일으키는 7가지 병리적 작용
| 기전 | 한글명 | 영문명 | 작용 | 포괄 |
|---|---|---|---|---|
| 1M | 폐열 | Obstruction & Rupture | 막히고 터진다 | 석회침착→내강폐쇄, 협착, 경색, 파열, 출혈 |
| 2M | 둔화 | Dysfunction | 둔해진다 | 석회침착→관절/근육/판막 움직임 둔화, 수축/이완 기능 저하 |
| 3M | 피폐 | Coating & Blocking | 덮여 막힌다 | 석회침착→수용체차단, 신호차단, 분비차단, 인슐린저항 |
| 4M | 경화 | Hardening | 굳어진다 | 석회침착→섬유화, 석회화, 경직, 탄력상실 |
| 5M | 범파 | Overflow & Burst | 넘치고 터진다 | 칼슘과잉유입→세포과증식, 비대, 종양, 팽창, 세포사멸 |
| 6M | 단절 | Disconnection | 끊기고 단절된다 | 석회침착→신경단절, 혈관폐쇄, 조직괴사, 세포사멸 |
| 7M | 붕괴 | Collapse | 무너진다 | 칼슘부족→경조직(뼈,치아) 구조붕괴 |
1. 1M 폐열: 막히고 터진다
이제 7M 각각을 살펴봅시다. 1M 폐열은 혈관 내강이 막히거나, 혈관이 파열되거나, 출혈이 발생하는 것입니다. 석회화가 혈관 내강을 좁힙니다. 협착이 발생합니다. 더 진행되면 완전히 막힙니다. 경색이 발생합니다. 또는 석회화된 혈관 벽이 약해져서 파열됩니다. 출혈이 발생합니다. 심혈관 질환은 전 세계 사망 원인 1위로, 전체 사망의 상당 부분을 차지합니다. 심장학에서 실제로 사용하는 관상동맥 칼슘 점수는 바로 이 석회화의 정도를 수치화한 지표입니다. 2018년 미국심장학회지에 발표된 종설에 따르면, 칼슘 점수가 높을수록 심근경색과 심혈관 사망 위험이 크게 증가합니다.
혈관 석회화의 메커니즘을 구체적으로 살펴봅시다. 죽상동맥경화증에서 동맥 내막에 플라크가 형성됩니다. 플라크는 지질, 염증 세포, 섬유 조직으로 구성됩니다. 석회화는 이 과정의 후기에 발생합니다. 플라크 내 대식세포가 죽으면 세포 잔해가 남습니다. 이 잔해가 석회화의 핵이 됩니다. 죽은 세포막의 인지질이 칼슘과 결합합니다. 작은 칼슘 결정이 형성됩니다. 이것이 미세석회화입니다. 미세석회화가 시작되면 혈관 평활근세포가 변합니다. 앞서 설명한 것처럼 골아세포 유사 형태로 전환됩니다. 적극적으로 석회화를 진행합니다. 미세석회화들이 합쳐져서 큰 석회화가 됩니다. 플라크가 딱딱해집니다.
석회화된 플라크는 두 가지 결과를 초래합니다. 첫째, 혈관 내경이 좁아집니다. 혈류가 제한됩니다. 관상동맥이 70퍼센트 이상 좁아지면 협심증이 발생합니다. 운동이나 스트레스 시 심근에 충분한 혈류가 공급되지 않습니다. 둘째, 플라크가 불안정해질 수 있습니다. 미세석회화는 플라크 내에 기계적 스트레스를 집중시킵니다. 딱딱한 칼슘 입자와 부드러운 지질 조직 사이에 힘이 집중됩니다. 플라크가 파열되기 쉬워집니다. 플라크가 파열되면 혈전이 형성됩니다. 지질 중심부가 혈액에 노출되면 혈소판이 활성화됩니다. 응고 반응이 시작됩니다. 혈전이 동맥을 막습니다. 관상동맥이 막히면 심근경색입니다. 뇌동맥이 막히면 뇌경색입니다. 조직이 죽습니다.
혈관 파열의 메커니즘도 살펴봅시다. 동맥 벽은 세 층으로 구성됩니다. 내막, 중막, 외막입니다. 중막에는 평활근세포와 탄성 섬유가 있어 동맥에 탄력과 강도를 부여합니다. 중막 석회화가 발생하면 동맥 벽의 구조가 변합니다. 탄성 섬유가 석회화로 대체됩니다. 동맥이 딱딱해집니다. 탄력이 사라집니다. 여기서 중요한 물리적 원리가 있습니다. 부드러운 조직과 딱딱한 칼슘 덩어리가 만나는 경계면에 응력이 집중됩니다. 혈압이 오를 때 부드러운 조직은 늘어나지만 칼슘은 늘어나지 않습니다. 그 경계가 찢어지기 쉽습니다.
탄력이 사라진 동맥은 압력 변화에 취약합니다. 심장이 수축할 때마다 압력 파동이 전달됩니다. 정상 동맥은 확장되어 압력을 흡수합니다. 석회화된 동맥은 확장되지 않습니다. 벽에 스트레스가 집중됩니다. 동맥류가 형성될 수 있습니다. 동맥 벽의 약한 부분이 풍선처럼 부풀어 오릅니다. 대동맥류가 가장 흔합니다. 동맥류가 파열되면 대량 출혈이 발생합니다. 복부 대동맥류가 파열되면 대부분 병원에 도착하기 전에 사망합니다. 뇌에서는 뇌동맥류 파열이 지주막하 출혈을 유발합니다. 작은 동맥의 파열이 뇌출혈을 유발합니다.
진화적 관점에서 보면, 왜 하필 칼슘이 혈관을 막고 터뜨리는 데 동원되었을까요? 첫째, 칼슘은 이미 혈액 속에 풍부합니다. 조건만 맞으면 침착될 준비가 되어 있습니다. 둘째, 칼슘은 녹지 않는 결정을 형성합니다. 칼슘 인산염은 물에 거의 녹지 않습니다. 한 번 결정이 형성되면 쉽게 녹지 않습니다. 영구적인 구조가 됩니다. 나트륨 염이나 칼륨 염은 물에 잘 녹기 때문에 이런 역할을 할 수 없습니다. 셋째, 뼈를 만드는 메커니즘이 이미 있습니다. 골아세포가 하이드록시아파타이트를 침착시키는 분자 기구가 이미 진화해 있습니다. 혈관 세포가 이 프로그램을 빌려 쓰면 됩니다. 새로운 메커니즘을 발명할 필요가 없습니다. 넷째, 석회화는 되돌리기 어렵습니다. 지방 침착은 녹을 수 있습니다. 콜레스테롤은 제거될 수 있습니다. 그러나 석회화는 거의 되돌릴 수 없습니다. 한 번 진행되면 영구적입니다. 퇴장 메커니즘으로서 확실합니다.
2. 2M 둔화: 움직임이 둔해진다
2M 둔화는 관절, 근육, 판막의 움직임이 둔해지는 것입니다. 수축과 이완, 열림과 닫힘이 원활하지 않습니다. 관절 연골의 석회화를 살펴봅시다. 정상 관절 연골은 유리질 연골입니다. 연골세포가 콜라겐과 프로테오글리칸으로 이루어진 기질에 묻혀 있습니다. 이 기질이 탄력을 제공합니다. 관절이 움직일 때 충격을 흡수합니다. 연골에 칼슘이 침착되면 연골석회화증이 발생합니다. 가장 흔한 형태는 칼슘 피로인산염 결정 침착입니다. 연골세포가 피로인산을 생성합니다. 정상적으로 피로인산은 석회화를 억제합니다. 그러나 노화에 따라 연골세포의 대사가 변합니다. 피로인산 생성과 분해의 균형이 깨집니다. 피로인산이 과잉 축적됩니다. 과잉 피로인산이 칼슘과 결합합니다. 결정이 형성됩니다. 연골 기질에 결정이 침착됩니다. 2016년 뉴잉글랜드 의학저널에 발표된 종설에 따르면, 60대 이후부터 엑스레이 상 연골석회화가 대략 10퍼센트 이상으로 증가하고, 80대 이후에는 연구에 따라 20에서 40퍼센트까지 보고됩니다. 거의 보편적인 노화 현상입니다.
석회화된 연골은 어떻게 됩니까? 탄력을 잃습니다. 결정이 박혀 있는 연골은 딱딱합니다. 충격을 흡수하지 못합니다. 관절에 전달되는 스트레스가 증가합니다. 표면이 거칠어집니다. 매끄럽던 연골 표면에 결정이 돌출됩니다. 마찰이 증가합니다. 연골이 닳습니다. 염증이 유발됩니다. 결정이 관절강으로 떨어져 나오면 면역세포가 반응합니다. 대식세포가 결정을 탐식하려 합니다. 염증성 사이토카인이 분비됩니다. 급성 염증이 발생합니다. 이것이 가성통풍입니다. 만성적으로는 골관절염으로 진행합니다. 연골이 닳아 없어집니다. 뼈끼리 부딪힙니다. 골극이 형성됩니다. 통증이 발생합니다. 관절 운동 범위가 줄어듭니다. 움직임이 둔해집니다.
심장 판막의 석회화도 살펴봅시다. 대동맥 판막은 심장에서 가장 중요한 판막 중 하나입니다. 좌심실과 대동맥 사이에 있습니다. 세 개의 반월판으로 구성됩니다. 심장이 수축할 때 열려서 혈액이 대동맥으로 나가고, 이완할 때 닫혀서 역류를 막습니다. 대동맥 판막은 평생 약 30억 번 열리고 닫힙니다. 엄청난 기계적 스트레스를 받습니다. 판막 석회화는 어떻게 시작됩니까? 판막의 대동맥 쪽 표면에 기계적 스트레스가 집중됩니다. 내피세포가 손상됩니다. 지질이 침착됩니다.
염증 세포가 침윤합니다. 죽상동맥경화증과 유사한 과정이 판막에서 일어납니다. 판막 간질세포가 변합니다. 혈관 평활근세포와 마찬가지로 골아세포 유사 형태로 전환됩니다. 석회화가 진행됩니다. 2012년 미국심장학회지에 발표된 종설에 따르면, 대동맥 판막 석회화는 65세 이상에서 약 20에서 30퍼센트 정도로 보고됩니다. 이 중 약 3퍼센트 내외에서 중증 협착증으로 진행됩니다.
석회화된 판막은 어떻게 됩니까? 뻣뻣해집니다. 유연하게 열리고 닫히던 판막이 딱딱해집니다. 제대로 열리지 않습니다. 좌심실이 혈액을 밀어내려면 더 높은 압력을 만들어야 합니다. 이것이 협착입니다. 좌심실에 부담이 갑니다. 더 높은 압력을 만들기 위해 심근이 비대해집니다. 처음에는 보상 반응입니다. 그러나 지속되면 심근이 지칩니다. 심부전이 발생합니다.
증상이 나타나면 예후가 나쁩니다. 협심증, 실신, 심부전 증상이 나타난 후 치료하지 않으면 예후가 급격히 나빠지는 것으로 알려져 있습니다. 판막 치환술만이 근본 치료입니다. 둔해진 판막을 새것으로 교체하는 것입니다. 진화적 관점에서 보면, 관절과 판막의 공통점이 있습니다. 둘 다 움직이는 구조입니다. 둘 다 유연해야 합니다. 둘 다 평생 반복적인 기계적 스트레스를 받습니다. 칼슘 결정은 단단합니다.
유연한 조직에 단단한 결정이 박히면 유연성이 사라집니다. 움직임이 둔해집니다. 야생에서 둔화된 개체는 어떻게 됩니까? 관절이 둔해지면 달리지 못합니다. 포식자를 피하지 못합니다. 먹이를 잡지 못합니다. 판막이 둔해지면 격렬한 활동을 감당하지 못합니다. 추격전에서 지칩니다. 도주에 실패합니다. 둔화는 폐열보다 느린 퇴장 경로입니다. 갑자기 죽지 않습니다. 서서히 경쟁에서 밀립니다. 결국 같은 결과에 도달합니다.
3. 3M 피폐: 신호가 막힌다
3M 피폐는 수용체가 막히고 신호가 차단되는 것입니다. 칼슘이 수용체 경로를 방해하면 신호가 전달되지 않습니다. 인슐린 저항이 대표적입니다. 인슐린 저항을 예로 들어봅시다. 인슐린은 췌장 베타세포에서 분비되는 호르몬입니다. 식사 후 혈당이 올라가면 인슐린이 분비됩니다. 인슐린이 표적세포의 인슐린 수용체에 결합합니다. 신호 전달 경로가 활성화됩니다. 포도당 수송체가 세포막으로 이동합니다. 포도당이 세포 안으로 들어갑니다. 혈당이 내려갑니다. 인슐린 저항은 이 과정이 제대로 작동하지 않는 상태입니다. 인슐린이 분비되어도 세포가 반응하지 않습니다.
칼슘이 인슐린 저항에 어떻게 관여합니까? 정상 세포에서 세포질 칼슘 농도는 약 100나노몰로 매우 낮게 유지됩니다. 제1장에서 살펴본 것처럼 세포는 엄청난 에너지를 써서 칼슘을 낮게 유지합니다. 그러나 만성 염증, 비만, 노화 등에서 세포질 칼슘이 약간 상승합니다. 100나노몰에서 200에서 300나노몰로. 겉으로 보기에 작은 변화입니다. 그러나 결과는 큽니다. 상승된 칼슘이 인슐린 신호 전달을 저해합니다. 어떻게? 칼슘이 여러 효소를 활성화합니다. 특히 단백질 키나아제가 활성화됩니다. 이 효소가 인슐린 수용체 기질을 특정 부위에서 인산화합니다. 정상적으로 인슐린 수용체는 인슐린 수용체 기질을 다른 부위에서 인산화합니다. 그래야 신호가 전달됩니다. 그러나 칼슘에 의해 잘못된 부위가 인산화되면 정상적인 인산화가 저해됩니다. 신호 전달이 막힙니다. 인슐린은 있는데 작동하지 않습니다. 수용체가 막힌 것입니다. 이것이 피폐입니다. 2006년 당뇨병학회지에 발표된 연구는 이 세린 인산화 메커니즘이 인슐린 저항의 핵심 경로임을 정리했습니다. 실제 인슐린 저항은 지방 축적, 염증, 유전적 요인이 복합적으로 작용하며, 세포 내 칼슘 신호의 교란도 여러 기여 요인 중 하나로 제안되고 있습니다.
췌장 베타세포도 영향을 받습니다. 제2형 당뇨병 환자의 췌장에서 아밀린 단백질이 축적됩니다. 아밀린은 인슐린과 함께 분비되는 호르몬입니다. 정상적으로는 녹아 있습니다. 그러나 과잉 분비되면 응집됩니다. 아밀로이드를 형성합니다. 이 아밀로이드에 칼슘이 침착됩니다. 베타세포 주변에 석회화된 아밀로이드가 쌓입니다. 베타세포가 이 침착물에 둘러싸여 기능이 저해됩니다. 인슐린 분비가 감소합니다. 인슐린 저항에 인슐린 분비 감소가 더해집니다. 제2형 당뇨병입니다. 인슐린만이 아닙니다. 다른 분비 기관도 영향을 받습니다. 침샘에 결석이 형성됩니다. 칼슘이 주성분입니다. 침샘관이 막힙니다. 침 분비가 저해됩니다. 구강 건조가 발생합니다. 췌장에 석회화가 발생합니다. 만성 췌장염에서 흔합니다. 췌장관이 막힙니다. 소화효소 분비가 저해됩니다. 소화 불량이 발생합니다. 갑상선에 석회화가 발생합니다. 갑상선 결절에 흔합니다. 갑상선 기능에 영향을 줄 수 있습니다. 분비가 막히면 호르몬과 효소의 조절이 무너집니다. 몸 전체의 조율이 깨집니다.
진화적 관점에서 보면, 왜 하필 칼슘이 신호를 막는 데 동원되었을까요? 역설적이지만, 칼슘이 신호 분자이기 때문입니다. 제1장에서 살펴본 것처럼 칼슘은 세포 내 신호 전달의 핵심입니다. 칼슘 농도가 올라가면 수많은 효소가 활성화됩니다. 이것이 신호입니다. 그러나 신호는 일시적이어야 합니다. 켜졌다 꺼져야 합니다. 칼슘이 올라갔다 내려가야 합니다. 만성적으로 칼슘이 약간 높으면 어떻게 됩니까? 신호가 항상 켜진 상태입니다. 칼슘 의존성 효소들이 항상 활성화되어 있습니다. 신호 시스템이 포화됩니다. 새로운 신호를 감지하지 못합니다. 이미 항상 켜져 있으니까요. 인슐린이 와도 반응하지 못합니다. 이미 하류 경로가 막혀 있으니까요. 칼슘이 신호 분자이기 때문에, 칼슘 항상성의 교란이 신호 전달을 막습니다. 피폐입니다.