앞 편에 이어, 4M 경화부터 7M 붕괴까지 나머지 네 경로와 7M의 통합을 살펴봅니다. 인용된 참고문헌은 원고 그대로입니다.
4. 4M 경화: 굳어진다
4M 경화는 섬유화, 석회화로 탄력이 상실되는 것입니다. 유연해야 할 것이 딱딱해집니다. 동맥 석회화에는 두 가지 유형이 있습니다. 구분이 중요합니다. 죽상경화 플라크 안에 생기는 석회화는 주로 내막의 문제입니다. 1M 폐열에서 설명한 플라크 석회화가 이에 해당합니다. 노화, 당뇨, 신장병에서 동맥 벽 전체가 딱딱해지는 것은 중막 석회화가 중심입니다. 4M 경화에서 다루는 것이 주로 이것입니다. 두 현상은 다르지만, 둘 다 칼슘이 만든 경화라는 점에서는 동일한 얼굴을 하고 있습니다.
동맥 경화를 구체적으로 살펴봅시다. 건강한 대동맥은 탄성 동맥입니다. 중막에 탄성 섬유인 엘라스틴이 풍부합니다. 탄성 섬유가 동맥에 탄력을 부여합니다. 늘어났다 줄어들 수 있습니다. 심장이 수축하면 혈액이 대동맥으로 밀려 나옵니다. 약 70밀리리터의 혈액이 0.3초 만에 쏟아져 나옵니다. 엄청난 압력입니다. 탄력 있는 대동맥은 확장됩니다. 압력을 흡수합니다. 수축기 혈압이 적절하게 유지됩니다. 심장이 이완하면 확장되었던 대동맥이 원래 크기로 돌아갑니다. 이 반동이 혈액을 말초로 밀어냅니다. 이완기에도 혈류가 유지됩니다. 이것이 윈드케셀 효과입니다. 대동맥이 보조 펌프 역할을 합니다. 중막 석회화가 진행되면 어떻게 됩니까? 탄성 섬유가 석회화로 대체됩니다. 엘라스틴이 분해되고 그 자리에 칼슘이 침착됩니다. 동맥이 딱딱해집니다. 대동맥이 확장되지 않습니다. 압력을 흡수하지 못합니다. 수축기 혈압이 높아집니다. 대동맥이 반동하지 않습니다. 혈액을 밀어내지 못합니다. 이완기 혈압이 상대적으로 낮아집니다. 맥압, 즉 수축기 혈압에서 이완기 혈압을 뺀 값이 커집니다. 예를 들어 120에 80이던 혈압이 160에 70이 됩니다. 맥압이 40에서 90으로 증가합니다.
맥압 증가는 여러 결과를 초래합니다. 심장에 부담이 갑니다. 높은 수축기 압력에 대항하여 혈액을 밀어내야 합니다. 좌심실이 비대해집니다. 결국 심부전이 발생합니다. 말단 장기가 손상됩니다. 큰 맥압이 작은 혈관에 전달됩니다. 뇌, 신장, 망막의 미세혈관이 손상됩니다. 동맥 경직도는 맥파 속도로 측정합니다. 맥파가 동맥을 따라 전파되는 속도입니다. 경직된 동맥에서는 맥파가 빨리 전파됩니다. 노화에 따라 경동맥-대퇴동맥 맥파 속도가 현저히 증가합니다. 2008년 응용생리학저널에 발표된 연구에 따르면, 맥파 속도가 증가할수록 심혈관 사건 위험이 유의하게 증가합니다.
석회화만이 아닙니다. 섬유화도 경화에 기여합니다. 노화에 따라 콜라겐이 축적됩니다. 콜라겐 교차결합이 증가합니다. 최종당화산물이 콜라겐에 축적됩니다. 콜라겐이 뻣뻣해집니다. 엘라스틴이 분해됩니다. 엘라스틴은 거의 재생되지 않습니다. 태어날 때 만들어진 엘라스틴이 평생 사용됩니다. 노화에 따라 엘라스틴이 분해되고 대체되지 않습니다. 섬유화와 석회화가 함께 진행됩니다. 섬유화된 조직에 칼슘이 침착됩니다. 석회화가 섬유화를 촉진합니다. 악순환입니다. 결과는 같습니다. 경화입니다. 진화적 관점에서 보면, 칼슘의 본질적 성질 때문입니다. 칼슘은 구조를 형성합니다. 뼈가 단단한 것은 칼슘 때문입니다. 조개껍데기가 단단한 것은 칼슘 때문입니다. 산호초가 단단한 것은 칼슘 때문입니다. 칼슘이 침착되면 단단해집니다. 이것은 칼슘의 본질입니다. 유연해야 할 조직에 칼슘이 침착되면 유연성이 사라집니다. 동맥은 유연해야 합니다. 칼슘이 침착되면 굳어집니다. 경화는 적응력의 상실입니다. 환경은 변합니다. 유연해야 대응할 수 있습니다. 굳어지면 대응하지 못합니다.
5. 5M 범파: 넘치고 커진다
5M 범파는 세포가 과도하게 증식하거나 비대해지는 것입니다. 칼슘이 세포 안으로 과잉 유입되어 세포가 비정상적으로 증식하거나 커집니다. 종양도 포함됩니다. 칼슘은 세포 증식의 핵심 조절자입니다. 세포가 분열하려면 세포 주기를 돌아야 합니다. 성장기에서 DNA 복제기로, 준비기에서 분열기로. 이 과정의 여러 단계에서 칼슘 신호가 필요합니다. 휴지기 세포가 세포 주기에 진입하려면 칼슘이 필요합니다. 성장인자가 수용체에 결합하면 무슨 일이 일어납니까? 수용체가 활성화됩니다. 소포체에서 칼슘이 방출됩니다. 세포질 칼슘이 상승합니다. 상승된 칼슘이 칼모듈린에 결합합니다. 칼슘-칼모듈린 복합체가 여러 효소를 활성화합니다. 전사인자가 활성화됩니다. 세포 주기 진입에 필요한 유전자가 발현됩니다. 세포가 성장기에 진입합니다. 성장기에서 DNA 복제기로 넘어갈 때도 칼슘이 필요합니다. DNA 복제가 시작됩니다. 칼슘은 세포 분열의 스위치입니다. 2012년 생화학회보에 발표된 종설은 칼슘 신호 리모델링이 여러 질병과 연결되어 있음을 정리했습니다.
정상적으로 이 스위치는 정밀하게 조절됩니다. 필요할 때만 켜집니다. 필요 없을 때는 꺼집니다. 그러나 칼슘 항상성이 교란되면 어떻게 됩니까? 세포질 칼슘이 만성적으로 약간 상승해 있다면? 스위치가 항상 약간 켜진 상태입니다. 세포가 분열하라는 신호를 계속 받습니다. 정상적인 증식 억제 신호가 무시됩니다. 세포가 계속 분열합니다. 세포가 분열하지 않고 커지는 것을 비대라고 합니다. 심근 비대를 예로 들어봅시다. 고혈압이나 판막 질환에서 심장에 부담이 가해집니다. 심근세포는 분열하지 않습니다. 성인 심근세포는 거의 분열하지 않습니다. 대신 커집니다. 비대해집니다. 심근 비대에서 칼슘 신호가 핵심 역할을 합니다. 기계적 스트레스가 심근세포에 가해지면 칼슘 신호가 변합니다. 특히 저주파, 지속적인 칼슘 상승이 비대를 유발합니다. 칼시뉴린이 핵심입니다. 칼시뉴린은 칼슘 의존성 효소입니다. 지속적인 칼슘 상승이 칼시뉴린을 활성화합니다. 칼시뉴린이 전사인자를 활성화합니다. 활성화된 전사인자가 핵으로 들어갑니다. 비대 관련 유전자가 발현됩니다. 심근세포가 커집니다. 처음에는 보상 반응입니다. 심장이 부담을 견디기 위해 커집니다. 그러나 지속되면 병적 비대로 진행됩니다. 심근이 섬유화됩니다. 심장 기능이 저하됩니다. 심부전이 발생합니다.
진화적 관점에서 보면, 다시 한 번 칼슘이 신호 분자이기 때문입니다. 세포 증식은 생명 유지에 필수적입니다. 성장하려면 세포가 분열해야 합니다. 손상을 복구하려면 세포가 분열해야 합니다. 그러나 통제되어야 합니다. 통제되지 않은 증식이 종양입니다. 칼슘은 이 과정의 스위치입니다. 칼슘이 올라가면 분열이 시작됩니다. 칼슘이 내려가면 분열이 멈춥니다. 이 스위치가 고장 나면 어떻게 됩니까? 항상 켜짐 상태가 되면? 세포가 계속 분열합니다. 통제를 벗어납니다. 넘칩니다. 범파입니다.
6. 6M 단절: 끊어지고 죽는다
6M 단절은 신경이 단절되고, 혈관이 폐쇄되고, 조직이 괴사하는 것입니다. 이어져야 할 것이 끊어집니다. 세포가 사멸합니다. 시냅스 손실을 예로 들어봅시다. 뇌는 연결의 기관입니다. 860억 개의 뉴런이 약 100조 개의 시냅스로 연결되어 있습니다. 이 연결이 정보를 처리하고, 기억을 저장하고, 의식을 만들어냅니다. 알츠하이머병에서 가장 초기에 일어나는 변화는 시냅스 손실입니다. 신경세포가 죽기 전에 먼저 시냅스가 사라집니다. 2002년 사이언스에 발표된 논문에서 셀코에가 알츠하이머병은 시냅스 실패라고 정의한 것처럼, 시냅스 손실 정도가 인지 기능 저하와 가장 잘 상관됩니다. 실제로 알츠하이머 연구자 카차투리안은 오래전부터 뇌 노화와 알츠하이머를 설명하는 핵심 가설로 칼슘 가설을 제안해 왔습니다. 1989년 뉴욕과학원회보에 발표된 그의 논문은 칼슘 항상성의 붕괴 자체가 시냅스 소실과 신경세포 사멸을 이끄는 중심 축이라는 관점을 제시했습니다.
칼슘이 시냅스 손실에 어떻게 관여합니까? 알츠하이머병에서 아밀로이드 베타가 시냅스 근처에 축적됩니다. 이것이 칼슘 항상성을 교란합니다. 아밀로이드 베타가 세포막에 구멍을 만들 수 있습니다. 칼슘이 이 구멍을 통해 유입됩니다. 또는 엔엠디에이(NMDA) 수용체를 과활성화할 수 있습니다. 엔엠디에이 수용체는 칼슘을 잘 통과시키는 채널입니다. 결과는 시냅스 후 칼슘 상승입니다. 상승된 칼슘이 시냅스 구조를 손상시킵니다. 칼페인이 활성화됩니다. 칼페인은 칼슘 의존성 단백질 분해효소입니다. 칼페인이 시냅스 구조 단백질을 분해합니다. 수상돌기 가시가 축소됩니다. 시냅스가 소실됩니다. 동시에 시냅스 강도가 약해집니다. 기능적으로도 연결이 약해집니다. 연결이 끊어집니다. 기억이 사라집니다.
혈관이 완전히 막히면 그 혈관이 공급하던 조직이 죽습니다. 심근경색에서 관상동맥이 막히면 심근에 혈류가 차단됩니다. 몇 분 안에 에너지원인 아데노신삼인산이 고갈됩니다. 이온 펌프가 작동하지 못합니다. 나트륨이 세포 안에 축적됩니다. 나트륨-칼슘 교환체가 역방향으로 작동합니다. 칼슘이 세포 안으로 들어옵니다. 세포 내 칼슘이 과부하됩니다. 미토콘드리아가 칼슘을 흡수합니다. 미토콘드리아 칼슘이 과부하되면 미토콘드리아 투과성 전이공이 열립니다. 2015년 분자세포심장학저널에 발표된 종설은 이 미토콘드리아 투과성 전이가 허혈-재관류 손상의 핵심임을 정리했습니다. 세포사 신호가 방출됩니다. 세포가 사멸합니다. 조직이 괴사합니다. 연결이 끊어집니다.
진화적 관점에서 보면, 칼슘은 양날의 검입니다. 정상 농도에서 칼슘은 생명을 유지합니다. 신경 전달을 가능하게 합니다. 근육 수축을 가능하게 합니다. 과잉 농도에서 칼슘은 세포를 죽입니다. 단백질 분해효소를 활성화합니다. 미토콘드리아를 손상시킵니다. 세포사를 유발합니다. 제1장에서 살펴본 것처럼, 이것이 세포가 칼슘 농도를 만 배나 낮게 유지하는 이유입니다. 칼슘은 위험합니다. 그래서 유용합니다. 위험한 물질을 신호로 사용하면 신호가 명확합니다. 그러나 위험한 물질이기 때문에, 조절이 무너지면 치명적입니다. 칼슘이 세포 안으로 과잉 유입되면 세포가 죽습니다. 연결이 끊어집니다. 단절입니다.
7. 7M 붕괴: 무너진다
7M 붕괴는 뼈와 치아의 구조가 무너지는 것입니다. 지탱해야 할 것이 무너집니다. 7M은 다른 여섯 가지와 방향이 다릅니다. 1M에서 6M은 칼슘이 엉뚱한 곳에 쌓여서 발생합니다. 7M은 칼슘이 있어야 할 곳인 뼈와 치아에서 빠져나가 발생합니다. 그러나 7M과 1M에서 6M은 같은 과정의 양면입니다. 7M에서 빠진 칼슘이 1M에서 6M에 쌓입니다. 골다공증은 뼈 밀도가 감소하고 미세구조가 손상되어 골절 위험이 높아지는 질환입니다. 뼈는 칼슘의 저장고입니다. 체내 칼슘의 99퍼센트가 뼈에 있습니다. 약 1에서 1.2킬로그램입니다. 이 칼슘이 뼈의 강도를 유지합니다. DIAH 트리거가 뼈에서 칼슘을 빼냅니다. 파골세포가 뼈를 흡수합니다. 칼슘이 혈액으로 방출됩니다. 골아세포가 새 뼈를 형성하지만 흡수량을 따라가지 못합니다. 순손실이 발생합니다. 골밀도가 감소합니다. 뼈의 미세구조가 손상됩니다. 해면골의 골소주가 얇아지고 끊어집니다. 피질골이 얇아집니다. 뼈가 약해집니다. 작은 충격에도 골절이 발생합니다.
고관절 골절의 결과는 심각합니다. 2002년 란셋에 발표된 역학 종설에 따르면, 65세 이상 고관절 골절 환자의 1년 내 사망률은 약 20에서 30퍼센트입니다. 생존자의 많은 수가 독립적 생활 능력을 잃습니다. 요양원 입소 위험이 높아집니다. 직립보행은 인간의 특징입니다. 고관절 골절로 걷지 못하면 인간의 본질적 기능이 상실됩니다. 치아도 칼슘이 주성분입니다. 법랑질은 하이드록시아파타이트 결정으로 구성됩니다. 치주염, 즉 잇몸 질환은 치아 손실의 주요 원인입니다. 치주염에서 잇몸뼈인 치조골이 파괴됩니다. DIAH 트리거, 특히 염증이 치조골 흡수를 촉진합니다. 치조골이 손실되면 치아를 지지하던 구조가 무너집니다. 치아가 흔들립니다. 결국 빠집니다. 골다공증과 치주염은 연관되어 있습니다. 전신 골밀도가 낮은 사람에서 치조골 손실도 심합니다. 둘 다 DIAH-7M 경로의 결과입니다.
진화적 관점에서 보면, 칼슘이 구조를 만들었기 때문입니다. 만든 것이 빠지면 무너집니다. 뼈는 칼슘 저장고입니다. 평생 칼슘을 저장하고, 필요할 때 내어주고, 다시 채웠습니다. 그러나 마지막에는 너무 많이 내어주어 자신이 무너집니다. 탄생의 매개체였던 물질이 죽음의 매개체가 됩니다. 구조를 만든 물질이 구조를 무너뜨립니다. 순환이 완성됩니다.
7M의 통합: 칼슘이 매개하는 퇴장
지금까지 7M을 각각 살펴보았습니다. 이제 통합해봅시다. 1M 폐열은 칼슘이 혈관에 침착되어 내강이 폐쇄되고 파열되고 출혈이 발생하는 것입니다. 2M 둔화는 칼슘이 관절과 판막에 침착되어 관절, 근육, 판막 기능이 저하되는 것입니다. 3M 피폐는 세포 내 칼슘이 상승하여 수용체가 차단되고 신호가 차단되고 인슐린 저항이 발생하는 것입니다. 4M 경화는 칼슘이 연조직에 침착되어 섬유화, 석회화, 탄력 상실이 발생하는 것입니다. 5M 범파는 세포 내 칼슘이 과잉되어 세포 과증식, 비대, 종양이 발생하는 것입니다. 6M 단절은 세포 내 칼슘이 과부하되어 신경이 단절되고 혈관이 폐쇄되고 괴사가 발생하는 것입니다. 7M 붕괴는 뼈에서 칼슘이 유출되어 뼈와 치아 구조가 붕괴되는 것입니다. 일곱 가지 다른 경로입니다. 일곱 가지 다른 결과입니다. 그러나 공통점이 있습니다. 모두 칼슘입니다. 칼슘이 쌓이거나, 칼슘이 상승하거나, 칼슘이 빠집니다. 방향은 다르지만 물질은 같습니다.
왜 진화는 여러 물질이 아니라 하나의 물질을 사용합니까? 효율성 때문입니다. 이미 있는 시스템을 재사용하는 것이 효율적입니다. 칼슘은 이미 생명의 모든 단계에 관여하고 있었습니다. 탄생에서 수정란을 활성화하고, 성장에서 뼈를 형성하고, 번식에서 태아로 칼슘을 전달하고, 신호 전달에서 신경, 근육, 호르몬을 조절합니다. 새로운 물질을 발명할 필요가 없었습니다. 하나의 물질로 전체 순환을 제어하면 조율이 쉽습니다. 칼슘 흡수를 줄이고 유출을 늘리면 일곱 경로가 동시에 활성화됩니다. 별도의 조절 없이 전체가 같은 방향으로 움직입니다.
1M에서 6M과 7M은 동전의 양면입니다. DIAH 트리거가 뼈에서 칼슘을 빼냅니다. 7M이 시작됩니다. 빠져나온 칼슘이 혈관에 쌓입니다. 1M입니다. 관절에 쌓입니다. 2M입니다. 장기에 쌓입니다. 4M입니다. 세포 안으로 들어갑니다. 3M, 5M, 6M입니다. 한쪽의 부족이 다른 쪽의 과잉을 만듭니다. 뼈에서 빠진 칼슘이 연조직에 쌓입니다. 이것이 칼슘 역설입니다. 있어야 할 곳인 뼈에는 없고, 있어서는 안 되는 곳인 연조직에 있습니다. 역설이 아닙니다. 같은 과정의 두 측면입니다.
결론: 칼슘은 퇴장의 매개체다
이 장에서 우리는 7M을 살펴보았습니다. 그러나 단순히 병리 현상을 나열한 것이 아닙니다. 논증했습니다. 첫째, 뼈에서 유출된 칼슘은 연조직에 침착됩니다. 이것은 단순히 칼슘이 수동적으로 쌓이는 것이 아닙니다. 능동적인 세포 과정입니다. 혈관 세포가 골아세포처럼 행동합니다. 유전자 프로그램이 활성화됩니다. 둘째, 뼈와 연조직의 칼슘 조절은 연결되어 있습니다. 에스트로겐, 비타민K2 같은 조절자가 뼈를 보호하면서 동시에 연조직 석회화를 억제합니다. 이 조절이 약해지면 둘 다 반대로 됩니다. 칼슘 역설입니다. 셋째, 칼슘은 일곱 가지 경로를 통해 퇴장을 실행합니다. 혈관을 막고, 움직임을 둔하게 하고, 신호를 막고, 탄력을 없애고, 통제를 벗어나게 하고, 연결을 끊고, 구조를 무너뜨립니다. 넷째, 모든 경로의 중심에 칼슘이 있습니다. 하나의 물질이 일곱 경로를 매개합니다. 이것은 진화의 효율성입니다. 이미 있는 시스템을 재사용합니다. 여기서 중요한 점은, 이 시스템이 모든 질병의 단일 원인이 칼슘이다라고 주장하는 단순한 원인론이 아니라, 스트레스, 식습관, 유전, 환경 독소 등 수많은 위험 요인들이 마지막 단계에서 하나의 공통 경로, 즉 DIAH를 거쳐 뼈에서 빠져나온 칼슘과 7M 기전으로 수렴하는 모습을 정리한 해석 프레임이라는 것입니다.
왜 하필 칼슘입니까? 칼슘은 생명의 시작부터 함께했습니다. 수정란을 깨우는 것이 칼슘 파동입니다. 칼슘은 신호와 구조를 모두 담당합니다. 세포 내 신호를 전달하고 뼈를 형성합니다. 칼슘은 위험합니다. 그래서 신호로서 명확합니다. 그리고 과잉되면 치명적입니다. 칼슘은 순환합니다. 뼈에 저장되었다가 혈액으로, 연조직으로, 사후에 환경으로 돌아갑니다. 이 모든 특성을 가진 물질이 칼슘 외에 또 있습니까? 없습니다. 그래서 칼슘이 진화의 매개체입니다. 탄생부터 죽음까지. 순환의 전체를 관통하는 물질입니다.
참고문헌
1. Shanahan, C. M., et al. (2011). Arterial calcification in chronic kidney disease: key roles for calcium and phosphate. Circulation Research, 109(6), 697–711. doi:10.1161/CIRCRESAHA.110.220509
2. Schurgers, L. J., et al. (2013). Vitamin K-dependent carboxylation of matrix Gla-protein: a crucial switch to control ectopic mineralization. Trends in Molecular Medicine, 19(4), 217–226. doi:10.1016/j.molmed.2013.01.001
3. Demer, L. L., & Tintut, Y. (2008). Vascular calcification: pathobiology of a multifaceted disease. Circulation, 117(22), 2938–2948. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.743161
4. Rosenthal, A. K., & Ryan, L. M. (2016). Calcium pyrophosphate deposition disease. The New England Journal of Medicine, 374(26), 2575–2584. doi:10.1056/NEJMra1511117
5. Dweck, M. R., et al. (2012). Calcific aortic stenosis: a disease of the valve and the myocardium. Journal of the American College of Cardiology, 60(19), 1854–1863. doi:10.1016/j.jacc.2012.02.093
6. Draznin, B. (2006). Molecular mechanisms of insulin resistance: serine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 and increased expression of p85α. Diabetes, 55(8), 2392–2397. doi:10.2337/db06-0391
7. Mitchell, G. F. (2008). Effects of central arterial aging on the structure and function of the peripheral vasculature. Journal of Applied Physiology, 105(5), 1652–1660. doi:10.1152/japplphysiol.90549.2008
8. Berridge, M. J. (2012). Calcium signalling remodelling and disease. Biochemical Society Transactions, 40(2), 297–309. doi:10.1042/BST20110766
9. Halestrap, A. P., & Richardson, A. P. (2015). The mitochondrial permeability transition: a current perspective on its identity and role in ischaemia/reperfusion injury. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 78, 129–141. doi:10.1016/j.yjmcc.2014.08.018
10. Selkoe, D. J. (2002). Alzheimer's disease is a synaptic failure. Science, 298(5594), 789–791. doi:10.1126/science.1074069
11. Khachaturian, Z. S. (1989). Calcium hypothesis of Alzheimer's disease and brain aging. Annals of the New York Academy of Sciences, 568(1), 1–11. doi:10.1111/j.1749-6632.1989.tb12485.x
12. Cummings, S. R., & Melton, L. J. (2002). Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures. The Lancet, 359(9319), 1761–1767. doi:10.1016/S0140-6736(02)08657-9
13. Williams, G. C. (1957). Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence. Evolution, 11(4), 398–411. doi:10.1111/j.1558-5646.1957.tb02911.x
14. Kirkwood, T. B. (1977). Evolution of ageing. Nature, 270(5635), 301–304. doi:10.1038/270301a0
15. Greenland, P., et al. (2018). Coronary calcium score and cardiovascular risk. Journal of the American College of Cardiology, 72(4), 434–447. doi:10.1016/j.jacc.2018.05.027